Il programma che facilita la diagnosi

I test genetici possono rilevare alcune mutazioni genetiche nei pazienti, aiutando i medici a fornire una diagnosi più accurata.

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Amiloidosi ATTR ereditaria

La diagnosi della patologia può essere effettuata mediante il test genetico per l’Amiloidosi ATTR ereditaria. Si tratta di un test diagnostico che si esegue su un campione di DNA di tipo germinale e permette di identificare in tempi rapidi la presenza di una mutazione a carico del gene responsabile della sintesi della proteina transtiretina localizzato sul cromosoma 18.1 Rappresenta il principale strumento per formulare una diagnosi quando esiste un sospetto diagnostico.

hATTR
AHP
PH1

L’amiloidosi hATTR è una malattia autosomica dominante causata da una mutazione del gene transtiretina (TTR) che causa un accumulo delle proteine TTR mal configurate come fibrille amiloidi in più organi e sistemi inclusi i nervi, il cuore e il tratto gastrointestinale.2,3

Le Porfirie Epatiche Acute raggruppano un insieme di disordini metabolici, perlopiù con ereditarietà autosomica dominante, causate da una mutazione di uno dei geni che codificano gli enzimi responsabili della via di biosintesi dell'eme che si traduce in un accumulo di precursori tossici con coinvolgimento sistemico (manifestazioni neuroviscerali acute e sintomatologia cronica intercorrente).

PH1 è una rara malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata dalla sovrapproduzione di ossalato da parte del fegato che comporta un coinvolgimento sistemico, con nefrocalcinosi, insufficienza renale e nei casi più gravi ossalosi sistemica.

Cos’è la Proteina Transtiretina (TTR)

Transtiretina (TTR)è una proteina secreta dal fegato e trasporta ormoni tiroidei, per i quali presenta un'affinità intermedia fra la TBG (thyroxine-binding globulin) e l'albumina, e retinolo, mediante costituzione di un composto trimerico con la retinol-binding globulin.

 

La TTR è un omotetramero di 55-kDa. Il monomero di base è composto da 127 amminoacidi legati in una struttura terziaria a foglietti beta. Due molecole identiche si legano e formano un dimero. La struttura quaternaria della molecola finale è rappresentata dall'assemblaggio di due dimeri identici con assetto speculare. La molecola è sintetizzata principalmente dal fegato, ma viene prodotta anche dai plessi corioidei e dall'epitelio pigmentato retinico.

Mutazioni della TTR possono influire notevolmente sulla stabilità della sua struttura tetramerica favorendone la dissociazione e la formazione di aggregati amiloidi nello spazio interstiziale. La formazione di amiloide avviene principalmente a livello dei nervi periferici, cuore e corpo vitreo, che possono essere colpiti singolarmente o contemporaneamente.

Il fenotipo clinico di questa patologia è influenzato significativamente dal tipo e dalla posizione della mutazione, non è tuttavia ancora chiaro quale sia il meccanismo molecolare che correli il tipo di mutazione al fenotipo patologico. Questo tipo di amiloidosi autosomica dominante viene denominata amiloidosi da accumulo di transtiretina (ATTR).4,5

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Cos’è la Porfiria Epatica Acuta (AHP)

Porfiria (AHP) una famiglia di disordini metabolici determinati da mutazioni della via di biositesi dell'eme.

 

L'AHP, Acute Hepatic Porphyria, comprende una famiglia di rare malattie genetiche caratterizzate da attacchi potenzialmente letali e manifestazioni croniche intercorrrenti. Può causare complicanze a lungo termine come ipertensione arteriosa, insufficienza renale cronica e carcinoma epatico1

Ciascun sottotipo di porfiria implica un difetto genetico di un enzima della via di biosintesi dell’eme1,5

I sottotipi di porfiria sono associati a segni e sintomi distintivi in popolazioni di pazienti diversi per sesso ed età1,2

Genericamente si distinguono 4 sottotipi di Porfiria Epatica acuta (AHP – Acute Hepatic Porphyria) corrispondenti a 4 differenti mutazioni della via biosintetica dell’eme .

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Cos'è l'Iperossaluria Primitiva di tipo 1

L'iperossaluria (PH1) descrive un'eccessiva ("iper") presenza di ossalato ("ossale") nelle urine ("uria").

 

L’iperossaluria primitiva (PH) è una malattia genetica rara caratterizzata da un'elevata produzione endogena ed eccessiva escrezione urinaria di ossalato, con conseguente sviluppo di nefrolitiasi (calcoli renali) ossalo-calcica, nefrocalcinosi (deposito di calcio nei reni) e, nei casi più gravi, insufficienza renale cronica e ossalosi sistemica (accumulo di cristalli di ossalato di calcio in vari organi e tessuti, tra cui ossa, cuore, arterie e cute.)

Nonostante l'età di esordio dei sintomi e la manifestazione clinica sia estremamente eterogenea tra i pazienti, il decorso clinico è caratterizzato da un progressivo deterioramento della funzionalità renale che può esitare nei casi più gravi in ossalosi sistemica.

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Diagnosi Tramite Test Genetico

Il test genetico può essere inoltre eseguito in fase presintomatica e permette di individuare in largo anticipo le persone a rischio di sviluppare la patologia. E’ utile anche quando in famiglia sono presenti casi di malattia già diagnosticata e si desidera approfondire il rischio di familiari, o eventuali figli, di essere portatori di mutazione patologica. L’analisi del DNA ha rappresentato un valido metodo d'indagine sia in campo clinico sia nella diagnostica di un numero sempre maggiore di malattie genetiche.Il numero delle malattie genetiche identificabili mediante l’analisi del DNA cresce parallelamente alla determinazione di nuovi geni responsabili della malattia.6

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Come Eseguire Il Test

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Risultati Test

Il risultato del test può essere positivo o negativo.

Risultato Positivo

Indica che il test ha rilevato una o più mutazioni a livello di uno (o più) geni associati alla patologia.7

Alla patologia sono associate più di 120 mutazioni. Le mutazioni che si presentano con più alta probabilità, possono essere le seguenti8:

pathogenic mutations tableEspandere
  • Val 30 Met Early Onset
  • Val 30 Met Late Onset
  • Val 122 Ile
  • Glu89Gln
  • Ile68Leu
  • Leu111Met
  • Thr60Ala
  • Phe64Leu
 

Risultato Negativo

Indica che il test non ha rilevato la presenza di mutazioni nei geni esaminati.8

Accuratezza Del Test Genetico iconAccuratezza Del Test Genetico icon

Accuratezza Del Test Genetico

Le tecniche attuali di
sequenziamento del DNA producono risultati con un’accuratezza
superiore al 99%.7

Benefici Del Test

La possibilità di individuare i soggetti a rischio, rappresenta oggi il miglior metodo per giungere ad una diagnosi precoce di una eventuale patologia e quindi per ridurre la mortalità e la morbilità relative. I membri di famiglie ad alto rischio ereditario, ed in particolare chi è colpito da sintomatologia, possono richiedere una consulenza genetica e discutere con il genetista circa la propria situazione clinico-genetica.

Tale valutazione potrà promuovere il test genetico per accertare se il paziente è portatore di una mutazione associata alla patologia. In caso di positività del test, l'accertamento potrà essere esteso ai familiari del paziente al fine di individuare i soggetti a rischio all’interno del nucleo familiare.

L’informazione ottenuta dal test genetico può apportare notevoli benefici, quali:

  1. L’identificazione dei membri di una famiglia che sono ad alto rischio;
  2. L’organizzazione di un adeguato programma di controllo medico riservato ai soggetti ad alto rischio, in maniera tale da facilitare l’adozione delle più efficaci misure preventive;
  3. La conoscenza della possibilità di trasmissione delle mutazioni geniche alla progenie e l’individuazione dei soggetti, con mutazioni geniche germinali, ad alto rischio7
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Laboratorio GENOMA è un centro diagnostico altamente specializzato in Italia che fornisce kit di test genetici.

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References

  1. 1. https://www.telethon.it/cosa-facciamo/ricerca/malattie-studiate/polineuropatia-amiloidosica-familiare-legata-alla-transtiretina/
  2. 2. Hanna M. Novel drugs targeting transthyretin amyloidosis. Curr Heart Fail Rep. 2014;11(1):50-57.
  3. 3. Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A, et al. Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis. Ann Med. 2015;47(8):625-638.
  4. 4. Hou, X., Parkington, H. C., Coleman, H. A., Mechler, A., Martin, L. L., Aguilar, M. I., and Small, D. H. (2007) Transthyretin oligomers induce calcium influx via voltage-gated calcium channels J. Neurochem. PM:17076759
  5. 5. Interpretazione degli esami di laboratorio. P. M. Panteghini. PICCIN, 2008.
  6. 6. https://www.laboratoriogenoma.eu/
  7. 7. http://www.cardioscreen.it/
  8. 8. Journal of Neuromuscular Diseases 2 (2015), European Journal of Human Genetics (2017), TTR Module 4 Pathophysiology, presentation and diagnosis of ATTR amyloidosis.